牙周炎药物缓释系统的研究进展

    牙周病是指发生在牙支持组织的一种慢性炎症性疾病，影响全球约7.43亿人；其以牙周组织损伤，如牙周袋形成、牙周组织附着丧失甚至牙槽骨吸收、牙齿松动等为主要症状，并与多种全身疾病密切相关。
    菌斑微生物是牙周病的始动因子，利用机械刮治和根面平整去除菌斑，控制深部炎症和感染是目前应用最为广泛、最行之有效的治疗牙周病的方法。而抗菌药物的配合使用被认为是重要的辅助治疗，有利于防止口腔炎症环境导致的微生物再侵入与再定植，应用广泛。
    传统的口服全身给药，易产生副反应和并发症。相比之下，利用凝胶、纤维膜、微球等材料的缓释给药体系能缓慢可控地在局部释放药物，靶向性好、副反应少，有利于维持有效药物浓度，能良好地辅助治疗。本文就常见的牙周炎抗菌药物和药物载体及其局部缓释机制做一综述。
    1.抗菌药物缓释剂
    1.1硝基咪唑类制剂
    以甲硝唑为代表的硝基咪唑类药物是临床上针对革兰阴性厌氧菌的首选药物，能抑制细菌DNA的合成，达到抑菌效果。但因其水溶性易使药物稀释与浓度降低，临床上很少在局部直接使用，常需载体材料辅助。水凝胶是一种三维高分子网络体系，柔软且富含水的结构，尤其适用于填充牙周袋的间隙。
    其作为药物缓释载体能长时间将最低药物量维持在患部，具有驱动释放、控制释放速度的功能。目前研究较多的甲硝唑水凝胶已被证实具有优异的治疗效果；此外也有甲硝唑棒、甲硝唑薄膜等形式的缓释制剂。
    Griffiths等以单油酸酯和植物油为缓释基质、赵占武以羟丙甲基纤维（HPMC）为载体、Boonlai等以热敏聚氧乙烯醚407（PX）/聚丙烯酸（PAA）为载体制备水凝胶，均提升了甲硝唑的缓释性。此外也有研究通过聚合物-药物结合或将药物进行封装的方式减缓药物分子的扩散速率。
    Dong等用壳聚糖沉淀甲硝唑形成微胶囊，与聚乙烯醇（PVA）交联形成水凝胶，使水凝胶在大鼠牙周炎模型缓释长达14d。其他硝基咪唑类药物也有相关研究。替硝唑原位凝胶缓释系统利用低黏度的凝胶前体渗透至难以到达的细微感染部位，接触水后再形成水凝胶，并利用晶体纳米结构牢固黏附于牙周袋，能持续释放药物。
    替硝唑功能化的壳聚糖/聚己内酯纳米纤维膜亦在临床试验中得到初步验证。奥硝唑被认为抑菌作用优于甲硝唑和替硝唑，其缓释系统的构建方法与前述类似，临床可进行更小频率和更低剂量的给药。微球是奥硝唑缓释系统中的研究热点。微球是一种球状实体，粒径尺寸为5~250μm。
    目前认为微球缓释药物的机制主要有3个：①透过微球囊壁扩散释放；②随囊壁的溶解释放；③随囊壁的消化吸收释放。
    1.2四环素类制剂
    四环素是四环素类抗生素的代表药物，作为一种广谱抗生素，主要对革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌发挥抗菌作用。目前应用较广的四环素纤维剂是一种药物和高分子材料混合而制成的超细纤维状制剂，被证实具有副反应小、促进牙周组织再生等优势；但也发现其壳层被口腔中的溶菌酶降解，降低了缓释效果。
    随着加工技术的发展，利用热熔挤出技术制备四环素和脂肪酸盐组成的螯合物、四环素微粒/氢化蓖麻油（HCO）疏水基质/黄原胶水凝胶等也被发现具有优良的缓释性能，但稳定性尚需提升。米诺环素、多西环素等其他四环素类抗生素以凝胶系统为常用缓释体系，随着水凝胶缓释系统的发展，原位液晶制剂米诺环素水凝胶、负载米诺环素的多聚磷酸钙凝聚层微球，大大丰富了水凝胶缓释系统的构成。
    也有学者致力于其他缓释系统，如聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）纳米颗粒、米诺环素/聚乳酸-共甘油酸（PLGA）电纺膜、聚丙内酯（PCL）/多西环素纳米纤维等。Khodaverdi等将α-环糊精与多西环素复合并加载到PLGA形成可注射原位成形植入物，通过傅里叶红外光谱分析（FTIR）、X射线衍射等实验表明这种复合物能提高多西环素的稳定性。
    1.3洗必泰类
    洗必泰，又名氯己定，对革兰阳性、革兰阴性菌以及真菌都有较强的杀灭作用，其缓释体系主要包括凝胶和薄膜两种。Morelli等以微米级β-环糊精基水凝胶构置氯己定原位凝胶系统，具有优异的缓释效果。Lizambard等制备聚乳酸/PLGA的氯己定/布洛芬原位植入物和Lim等制备的氯己定/双氯芬酸薄膜，通过引入增塑剂，提升了薄膜制剂的缓释性。
    2.缓释载体
    2.1天然高分子材料
    随着高分子材料的迅速发展，高分子支架是目前材料载体的研究热点。天然高分子材料主要包括蛋白质类及植物胶类，如明胶、壳聚糖、海藻酸盐等。明胶作为一种胶原衍生物，可在特定环境中被加工，是凝胶缓释系统的原材料。其多样结构如微球、可注射水凝胶等是研究的热点。
    明胶微球含有的羧基、硫醇、羟基等化学官能团可包封小分子药物，并利用其密度低、表面积大等特点大大提升缓释性能。壳聚糖是一种从几丁质中提取出来的天然线性多糖聚合物，由葡萄糖胺和N-乙酰葡萄糖胺单位组成，具有天然抗菌性能、良好的生物相容性及生物可降解性。
    Dong等在甲硝唑中加入壳聚糖形成微胶囊，微胶囊能缓释药物长达14d。虽然天然高分子材料普遍拥有优异的可生物降解性与生物相容性，但因其来源差异较大、质量难以控制，难以大规模推广。未来考虑通过对材料的物理、化学改性的方式增加天然高分子材料的稳定性。
    2.2合成高分子材料
    合成高分子材料主要包括纤维素类衍生物和聚酯类材料，纤维素类衍生物主要包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素类等，具有低毒性、高黏度的特征，如前述HPMC形成的水凝胶骨架、聚合物载体膜、PLGA原位植入物。聚酯类材料主要包括可吸收类和不可吸收类，可吸收类材料以聚乳酸（PLA）和聚羟基乙酸（PGLA）为代表，物理化学性质可控，可生物降解，生物相容性好，常与药物共同形成凝胶。
    可吸收类材料广泛应用于微球和植入物等生物医学领域，如Yao等以PEG-PLA为载体制备的米诺环素微球、Ma等制备的米诺环素/PLGA电纺膜。
    3.总结与展望
    抗菌药物的稳定性差，药物突释与酶降解等局限性对临床提出了较大挑战。本文综述的常见牙周缓释体系各有特点，为缓释性能更加优良稳定、可大规模推广的药物制剂的开发提供了参考，但也存在一定的局限性。例如，凝胶、微球等缓释系统易受复合载体中其他成分及口腔复杂环境的影响；而纳米纤维、薄膜和条带虽然相对稳定，但不能渗透到更深的部位。随着牙周缓释药物的需求日益增加，以及生物材料领域的蓬勃发展，形式多样、靶向性高的纳米颗粒缓释系统可克服当前抗菌疗法的部分局限性，是有潜力的缓释系统。