牙颈部外吸收的研究进展

    牙根外吸收指牙根外表面发生的进行性病理性吸收，牙颈部外吸收（external cervical resorption，ECR）则是特指发生于牙颈部的牙根外吸收，具有侵袭性和破坏性，早期多无临床症状，随着病情的发展可引起牙齿的不可逆损伤，严重者甚至导致牙齿丧失。ECR的组织病理学特点是牙颈部的牙本质受到纤维血管组织和破牙细胞的侵入，呈现出破坏和修复阶段交替进行的动态过程。
    病变始发于釉牙骨质界处，逐渐向周围扩展；可发生于单颗牙，也可累及多颗牙，当累及牙数目为3个或3个以上，则称为多发性特发性牙颈部外吸收。目前，ECR的病因及发病机制尚不十分清楚，而早期无症状、病变区域较隐匿的临床特点使其很难在早期被发现和治疗。因此，本文对ECR的可能病因和发病机制、临床表现、治疗、预后等方面的文献进行总结，以期对临床工作中ECR的诊断和治疗提供参考。
    1.病因
    ECR的病因目前尚不十分明确，可能与单一因素有关，也有可能为多种因素共同作用所致。根据现有的文献研究，ECR可能与以下情况有关。
    1）正畸治疗
    正畸治疗常被认为是ECR的重要诱发因素。过大的正畸力可能导致牙周膜撕裂，邻近牙颈部暴露的牙本质发生炎症反应，这可能刺激单核细胞前体分化为多核的破牙细胞，增殖活化后的破牙细胞可识别并吸附在暴露的牙本质表面，分泌酸及各种蛋白水解酶使牙本质吸收，从而导致ECR。Mavridou等发现ECR多发生于正畸治疗患者（45.7%）。因此在正畸治疗前有必要向患者告知ECR的风险。
    2）牙外伤
    ECR是牙外伤后的重要并发症之一，牙齿外伤后，根周膜的炎症可能导致牙颈部破牙细胞识别并水解暴露的牙本质，从而发生外吸收。乳牙牙外伤也可能导致继承恒牙发育异常而出现ECR。研究发现牙外伤为诱因的ECR患者占28.5%。
    3）牙周治疗
    牙周治疗中的引导性组织再生术（GTR）和翻瓣手术也可能引起ECR。牙周因素导致ECR可能是由于牙周膜的破坏激活破牙细胞活动，从而导致ECR。有学者认为，长结合上皮可以防止受损牙根表面出现吸收；当上皮细胞的生长、附着受到抑制时，牙根表面则出现明显的吸收。
    4）双膦酸盐
    双膦酸盐（bisphosphonates，BPs）是用于治疗各类骨疾患及钙代谢性疾病的一类新药物。BPs能特异性的与骨质中的羟磷灰石结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收，临床上用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎、恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等。理论上BPs可以抑制ECR的发生，然而Patel等发现服用福善美的患者在服药期间或停药多年后发现牙颈部外吸收，他们认为BPs与急性期反应和促炎细胞因子的释放有关，后者可能与ECR的启动有关。BPs可能促进前列腺素2（PGE2）、白介素1（IL-1）、IL-6和TNF-α（肿瘤坏死因子α）等释放，从而刺激破骨细胞激活剂-核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的表达，进而激活吸收活动。
    5）其他
    其他一些因素也可能与ECR有关，如牙齿发育缺陷、夜磨牙、牙齿漂白、邻牙阻生、吹奏管乐器、肿物的压迫、局部缺氧等。有学者发现系统性疾病，如遗传性出血性毛细血管扩张症也可能是ECR的诱因。有报道称牙颈部外吸收可能为系统性硬皮病在口腔中的一种表现。
    某些病毒，如猫疱疹病毒1（FeHV-1）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、乙肝病毒（HBV）等被报道可能与ECR有关。近年来，有报道称服用地诺单抗的患者停药后可能会发生ECR，另外，化疗药物也可能导致ECR。Neely等认为某个或某些基因可能在ECR中扮演着重要角色，研究基因对了解该疾病的发生发展很有必要。
    2.发病机制
    ECR是一个动态演变的过程，具有破坏和修复阶段。目前对ECR发病机制尚不十分明确，其发病机制主要分为三个阶段。
    1）起始阶段
    当牙周组织正常结构受到局部破坏时，开启ECR的第一阶段。此时未矿化的牙骨质导致血凝块形成，并在暴露的牙本质周围形成炎性反应环境，巨噬细胞迁移到该处，进而形成肉芽组织。正常情况下牙颈部牙骨质和牙本质受到牙周膜的保护，未矿化的前期牙本质和类牙骨质覆盖在牙本质表层，阻止破牙细胞和牙本质结合。但当牙齿受到外界刺激，如正畸治疗、牙齿创伤、内漂白等，牙周膜受损，前期牙本质和类牙骨质被破坏，牙本质受到纤维血管组织和破牙细胞侵入。
    破牙细胞通过与精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列蛋白结合，与牙本质矿化表面的钙晶体结合，结合后的破牙细胞释放酸性蛋白水解酶，使胶原和非胶原的有机质水解，促进牙本质吸收，从而导致该处发生外吸收。另外，釉牙骨质界处矿化水平低，使该处易受破牙细胞的破坏。
    另有证据表明缺氧可能是ECR的驱动力，缺氧和细菌激活低氧诱导因子1（HIF-1）和核因子κB（NF-κB）诱发牙周炎症，并且干扰人牙周膜成纤维细胞的代谢，抑制其恢复。
    2）进展阶段
    此阶段通过破坏牙本质、牙骨质、牙釉质而侵入牙齿内部结构，在吸收陷窝处可以检测出活跃的巨噬细胞和破牙细胞。在根管周围有管周抗吸收层（pericanalar resorption-resistant sheet，PRRS）存在，PRRS由前期牙本质、牙本质、骨样组织组成，厚度为70~490μm，PRRS可以阻止病变穿透牙髓，此时牙髓常为活髓，同时牙髓可能反应性出现钙化或髓石。细菌感染、异常咬合力、正畸力等的作用都可推动ECR的进展。
    3）修复阶段
    在此阶段，骨样组织长入吸收陷窝进行修复，修复性骨组织逐渐形成，并从外部向牙髓填充吸收腔。这一过程涉及多种细胞和控制机制的相互作用以及细胞外pH值和氧张力的影响。在此阶段，吸收陷窝处有矿物质沉积，这也是在影像学检查时可能观察到斑点状或云雾状阻射影的原因。
    3.临床表现和诊断
    1）临床表现
    ECR多发生于上颌前牙，尤其是上颌中切牙。Mavridou等对284名患者发生ECR的337颗患牙进行统计学研究，发现ECR发生的牙位先后顺序为：上颌中切牙（29%），上颌尖牙（14%），下颌磨牙（14%），上颌前磨牙（11%）。此研究发现ECR与年龄可能相关，与性别无显著相关性。该结论与Jeng等对台湾人群的研究一致。ECR在病变的初期多无明显症状，常在进行影像学检查时发现。
    随着病变的进展，肉芽组织长入吸收陷窝处，则可在临床检查时发现牙颈部吸收区呈红色斑点状或带状，探诊检查时病变区域牙本质暴露而质地较硬，同时探诊可有弥漫性出血，部分患者有牙周袋存在。病变区域的牙龈可能会有轻微炎症而红肿，叩痛略有不适。病变未累及牙髓时，温度测试正常，当病变进一步扩展至累及牙髓时可能有牙髓的症状，牙髓坏死的牙齿可能会变色。
    2）影像学检查
    临床上通常使用根尖片帮助诊断该疾病。通过X线片可以观察到，发生ECR的牙齿颈部可见透射影，边缘粗糙不规则。吸收部位可能有斑点状或者云雾状阻射影，这是由于钙化物修复吸收缺损外的沉积。当病变范围很大时，低密度透射影可能与根管影像重合。除了根尖片外，当怀疑牙齿邻面可能存在外吸收时，也可拍摄牙合翼片以确定。
    CBCT能够在三维方向观察牙齿，CBCT比X线片具有更强的精确性，能够帮助医生更好的诊断ECR。2018年欧洲牙髓病学会（ESE）的专家意见和2015年美国牙髓医师协会（AAE）及美国口腔颌面放射科学会（AAOMR）的联合声明中都强调了CBCT在牙颈部外吸收的管理中的重要性。
    3）牙颈部外吸收的分类
    牙颈部外吸收的2D分类：Heithersay1999年根据病变范围大小将ECR分为四级：①1级：病变在牙颈部，侵及牙本质浅层；②2级：病变界限清楚，主要累及牙冠且接近冠髓，未累及根方牙本质；③3级：病变累及牙根的冠1/3；④4级：病变累及范围超过牙根的冠1/3。但Heithersay（1999）是利用二维影像分类，仅适用于病变发生在患牙近远中的情况，当病变发生在颊舌侧时则不适用，且该分类也不能描述病变与周围组织及牙髓的关系，因此难以根据该分级对病情进行准确评估，也无法通过该分级选择正确的治疗方法和判断预后。ECR的新分类：3D分类。
    Patel等根据Heithersay（1999）的分级标准，利用CBCT影像的特点，从病变垂直向范围、向周围扩展程度及是否累及牙髓三个方面制定了ECR的三维立体分类标准。病变的垂直向范围根据与牙槽嵴顶、牙根长度的相对关系分为1～4级：①1级在釉牙骨质界水平，牙槽嵴顶冠方；②2级延伸到牙槽嵴顶根方，牙根的冠1/3；③3级累及牙根的根中1/3；④4级累及牙根的根尖1/3。通过观察患牙CBCT轴位对病变向周围扩展的程度分为A~D级：A级≤90°，B级＞90°且≤180°，C级＞180°且≤270°，D级＞270°。根据病变是否累及牙髓又分为d、p两级：d级为病变仅限于牙本质内，p级为病变累及牙髓。这种3D分类方法从三维上观察及评估病变，有助于同行之间进行准确高效的交流，同时有助于从三维角度评估ECR的治疗结果和预后。
    4.治疗策略及预后
    ECR的预测和预防目前还不能实现，精确诊断和治疗也任重道远。除了控制可能的病因，还需要对牙体缺损的患牙进行相应的治疗。总的治疗目标是控制吸收进程，防止进一步吸收，同时充填缺损处，提高患牙的功能和美观性能。目前临床上多根据Heithersay（1999）分级方式对患牙进行分级，根据具体临床情况，对患牙采取相应治疗策略。
    1）早期介入
    对于Heithersay分级1级的患牙，病变处于早期，范围小，可以采取龈下刮治术刮除病变区域肉芽组织，使用树脂或玻璃离子等充填材料修补病变区域。Heithersay分级2级的患牙，当病变未累及牙髓组织时，一般不进行牙髓治疗，可行翻瓣手术充分暴露术野，使用MTA、Biodentin或玻璃离子等材料行充填治疗。
    2）根管治疗
    对于Heithersay分级3级和4级的患牙，当病变范围很大，难以使用充填的方式进行治疗，或病变累及牙髓时，常在翻瓣术下或非手术下进行根管治疗。根管内封氢氧化钙制剂可以防止牙根外吸收的发生发展。同时，对吸收区域的处理方法也有多种，如用MTA、玻璃离子充填等，但仍没有研究比较不同充填材料的治疗效果。根管冲洗也有不可或缺的作用，次氯酸钠、三氯乙酸能够进入病变更深处，促进破骨细胞的清除。特别需要注意的是，治疗后应严格控制口腔卫生，以增强牙周稳定性，并且术后需要定期复查，进行影像学监控。
    3）拔除后修复
    对于Heithersay分级4级的患牙，病变范围极大，当牙齿保留价值不大时，可以选择拔除患牙，待拔牙窝愈合、牙槽骨改建基本完成后考虑行修复治疗。
    4）其他方法
    随着牙科治疗理念、技术和生物相容性材料的发展，文献中也报道了其他治疗方式。Patel等对腭根牙颈部发生外吸收的右上颌第一磨牙行腭根的截根术，保留颊根，牙齿预后良好。欧洲牙髓病学会(ESE)2018年关于牙颈部外吸收的处理问题提出了意向性再植的方法，有病例报告中运用此方法，患牙预后良好。Asgary等通过对牙髓活力正常的6名ECR患者行活髓保存治疗（直接盖髓、部分牙髓切断术、全部牙髓切断术等），并对吸收区域进行修补，随访20个月所有牙齿功能正常，没有任何症状，未观察到再吸收的进展或新吸收的发展。
    5.预后
    根据2010～2019年的SCI收录的临床病例报告，ECR的预后大部分良好（治疗后无不适，病变无复发，临床检查未发现异常阳性指征）。根管治疗一般能够较好的控制疾病发展的进程，很少复发，但是由于病变在牙颈部区域，牙齿的抗性降低，可能有牙齿折断的风险。目前，ECR的病因及发病机制尚不清楚，是一个亟须攻克的难题。对于ECR的治疗，不仅需要去除病损组织，修复牙齿外形，还需要阻断ECR的发展进程，使牙周膜重新附着，防止病变的复发，这对临床工作者而言是一个挑战。准确诊断和及时治疗是保留患牙的前提，同时，探索适宜的修复材料也可能是该疾病治疗中较为重要的一个方面。