口腔念珠菌病易感因素的研究进展

    口腔念珠菌病（Oral Candidiasi）是由念珠菌属感染引起的口腔黏膜疾病，发病与念珠菌的致病性和人体自身的防御能力密切相关。病原菌可通过呼吸道、消化道及血液等向全身播散，引起全身感染，甚至威胁生命。因此，熟悉口腔念珠菌病的易感因素，有助于该病的防治。本文从局部因素和全身因素两方面对口腔念珠菌病易感因素的研究进展进行综述。
    1.概述
    口腔念珠菌病是由以白色念珠菌为主的念珠菌属感染引起的口腔黏膜疾病，通常会引起患者口干、口腔黏膜烧灼不适、疼痛及味觉异常等，严重影响患者生活质量。该病继续发展可向全身播散，引起全身性念珠菌感染，严重者甚至会威胁生命。
    早在公元610 年我国的《诸病源候论》就对新生儿口腔念珠菌病有所认识，当时取名“鹅口疮”。随着显微镜的问世，1839年雷文虎克首次将鹅口疮与真菌感染联系起来。近年来，口腔念珠菌病的发病率随着广谱抗生素、激素及免疫抑制剂等的广泛应用以及糖尿病、艾滋病患者的增多也呈现出逐渐上升的趋势。
    1.1致病菌
    口腔是一个复杂完整的生态系。目前认为以白色念珠菌为主的念珠菌属是口腔念珠菌病的致病菌。念珠菌是口腔中的常驻共生菌，3%～48%健康人群口腔中存在念珠菌。一般情况下念珠菌与宿主相互作用达成平衡关系，但在宿主免疫力下降时这种平衡关系被打破，念珠菌可由酵母相向菌丝相转化，呈现出致病性，引起炎症反应。
    1.2菌种流行趋势
    念珠菌属种类繁多，包括白色念珠菌和非白色念珠菌，非白色念珠菌又包括热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌等。近年来，口腔念珠菌病的病原菌谱发生了流行病学改变，从临床患者唾液及口腔病灶分离出的菌种中，非白色念珠菌比例逐渐上升。
    据报道，2009～2013 年光滑念珠菌上升最为显著，由0.3%上升至0.68%，2015～2019 年热带念珠菌比例呈现上升趋势，由5.85%上升至6.9%，提示非白色念珠菌在口腔念珠菌病中可能具有重要意义。然而，目前各地区的研究结果尚不能客观反映口腔念珠菌病病原菌谱变迁的趋势，需开展多中心流行病学调查。
    关于非白色念珠菌在口腔中能否单独引起感染，研究表明，大多情况下非白色念珠菌和白色念珠菌一起引起混合感染。然而，徐力等研究发现25%口腔念珠菌病患者口腔病损部位仅分离到单个菌株（光滑念珠菌7.69%、热带念珠菌11.54%、其他念珠菌5.77%），提示非白色念珠菌也有较强的感染致病能力，可单独引起感染，临床不容忽视。
    2.易感因素
    2.1局部因素
    （1）佩戴活动义齿：马丽娜等研究发现101 例佩戴活动义齿的老年人群中50 例患有义齿性口炎，与王莉丽等报道的185 例义齿佩戴者仅43 例患有义齿性口炎存在差异，这可能与义齿类型、制作时间、佩戴时间及清洁方式等有关。白色念珠菌检出率在佩戴活动义齿的人群高于正常人群。
    白色念珠菌不是义齿性口炎患者口腔中唯一的微生物，义齿的存在会促进非白色念珠菌的定植，缺乏生物膜形成能力的光滑念珠菌是义齿性口炎患者口腔中第二常见的物种。长期佩戴义齿会导致义齿基托和黏膜间唾液流速流量降低、氧化还原电势及供氧条件发生明显变化，同时，义齿基托也会使口腔的生理性自洁作用受到影响，导致口腔黏膜的微生物发生变化，义齿下方pH 偏低，利于念珠菌生长繁殖。
    另外，义齿基托如丙烯酸树脂表面本身粗糙，含有微小的裂缝，为微生物的黏附和聚集以及生物膜的形成提供了良好的栖息地；此外，牙齿缺失后牙槽骨的吸收呈渐进性，随着时间的推移，义齿的固位和稳定性降低，长期刺激基托下方黏膜，导致上皮组织的抵抗力降低，使真菌更易黏附于黏膜上皮。
    （2）吸烟：吸烟是口腔念珠菌病的重要易感因素，香烟烟雾会导致口腔黏膜氧化应激和氧化还原功能障碍，吸烟诱导的核因子-E2 相关因子（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）负性调节NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein3, NLRP3）炎症体，损害口腔黏膜防御反应，增加口腔黏膜对白色念珠菌的敏感性；同时，烟草中的多环芳烃可为念珠菌菌体提供碳循环和能量来源、香烟烟雾提取物会抑制口腔黏膜上皮细胞对白色念珠菌的抵抗作用；此外，吸烟与口腔黏膜中人类β 防御素的异常表达及口腔黏膜局部防御失调存在相关性。
    （3）口腔卫生不良：口腔卫生不良可直接影响口腔微生态环境，是口腔念珠菌病的易感因素。最新研究发现，口腔卫生不良的患者口腔中念珠菌的定植率（56.7%）远远高于口腔卫生保持较好的患者（16.7%）。
    （4）唾液腺功能受损：唾液是维持口腔健康的重要体液，可参与宿主的口腔免疫防御。一方面，唾液中富含溶菌酶、乳铁蛋白、过氧化物酶、富组蛋白、分泌型免疫球蛋白A（sIgA）、物质防御素、钙网蛋白和防御素等多种抗微生物蛋白；另一方面，有效的唾液流速流量既可不断补充新鲜的抗菌成分，又可冲洗微生物，防止微生物黏附于黏膜表面。而唾液腺功能受损时，如舍格伦综合征患者，唾液分泌减少，pH值降低，唾液成分发生变化，口腔局部防御能力下降，同时全身免疫状态异常，利于念珠菌增殖。
    另外，头颈部恶性肿瘤患者在接受放射治疗后，腺泡细胞受损，唾液流量减少，电解质改变以及酶活性降低和蛋白分泌异常，增加了口腔念珠菌病的易感性。据报道，接受头颈部放射治疗的患者口腔念珠菌定植率高达87.5%，远高于健康人群3%～48%的念珠菌携带率。
    （5）口腔潜在恶性病变及口腔鳞状细胞癌：口腔潜在恶性病变（oral potentially malignant disorders，OPMDs）是指具有较高恶变风险口腔上皮病损或状态，主要包括口腔黏膜白斑、口腔扁平苔藓、口腔黏膜下纤维性变等。口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC） 可由口腔潜在恶性病变（OPMDs）发展而来。
    近年来发现，念珠菌属在OPMDs（43%）及OSCC（82%）患者口腔中检出率较正常人群（24%）高，且OSCC 患者口腔中光滑念珠菌（20%）及克柔念珠菌（25%）等非白色念珠菌检出率较白色念珠菌（10%）高，而OPMDs 患者口腔拭子分离的念珠菌主要为白色念珠菌（23%），提示念珠菌在OPMDs 及OSCC 发生发展中可能存在重要意义，且在OPMDs 或OSCC 中可能存在特异性。
    目前OSCC 发生机制尚不清楚，但约15%的OSCC 不能用吸烟、嚼槟榔及大量饮酒等危险因素来解释，这迫切需要进行深入的多因素分析以了解OSCC 发生的潜在机制以及与生物病原体（尤其是念珠菌）的可能关联。
    口腔白斑与白色念珠菌密切相关。正常情况下，口腔上皮细胞和成纤维细胞可分泌具有抗真菌作用的抗菌肽，但白斑病损组织的成纤维细胞可通过抑制细胞外调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）信号传导途径，使具有抗真菌活性的趋化因子C-X3 -C 基元配体1 （C -X3 -C motif chemokine ligand 1, CX3CL1）的产生和分泌减少，导致细胞对白色念珠菌的防御能力下降，从而使其更易黏附、生存和侵袭。
    另外，白色念珠菌也可能通过抑制核苷酸结合寡聚化结构域1（nucleotide binding oligomerization domain 1, NOD1） 信号通路，使口腔白斑组织中人β-防御素1、2、3 的表达降低，同时使受体相互作用蛋白-2（receptor-interacting protein-2, RIP2）和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-12（cysteinyl aspartate speciafic proteinase-12,Caspase-12）的表达水平升高，正常上皮细胞功能受到干扰，宿主固有免疫受到抑制，阻碍了白色念珠菌的清除，导致白色念珠菌感染的长期持续，从而加重口腔黏膜白斑。
    另有报道，伴有念珠菌感染的白斑病恶变率高达4%。因此，减少白色念珠菌在口腔的定植至关重要。口腔扁平苔藓与口腔念珠菌感染存在双向关系，口腔扁平苔藓的发展会使口腔上皮状态及口腔微环境发生改变，为白色念珠菌在口腔内定植提供优越条件，此外其治疗通常需要使用激素类药物，在一定程度上加剧了口腔念珠菌感染的发生。而磷脂酶活性作为白色念珠菌的重要毒力因子，可能是糜烂型扁平苔藓发展的辅助因素之一。
    口腔黏膜下纤维性变患者多有长期咀嚼槟榔习惯，槟榔碱是一种生物碱，可导致成纤维细胞增殖和胶原形成增加，从而形成纤维带，最终导致张口受限、唾液流速流量下降，口腔局部防御能力下降，使白色念珠菌易于生长繁殖，白色念珠菌与口腔黏膜下纤维病变恶变之间是否存在直接联系鲜见报道。
    （6）局部应用糖皮质激素：口腔念珠菌病是局部应用吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid, ICSs）的常见不良反应。近年来此方面的流行病学数据较少，但以往的研究发现通过ICSs 治疗哮喘的患者，口腔念珠菌病发病率约为10.7%，使用氯倍他索治疗口腔扁平苔藓的患者，口腔真菌感染的发生率明显高，可能与糖皮质激素在黏膜沉积，从而降低黏膜的局部免疫功能、干扰口咽部微生态环境以及激素的应用使唾液中能促进念珠菌生长的葡聚糖水平增加、溶菌酶及sIgA 等抗菌成分水平降低有关，但具体机制有待进一步研究。
    2.2全身因素
    （1）有关的系统病：
    ①艾滋病：艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的慢性传染病。有研究发现，HIV 感染者口腔念珠菌病发病率高达59.3%，也有报道发病率在38.73～42.86%之间，发病率的差异可能与研究群体之间存在差异性以及样本量不足等原因有关。HIV 主要侵犯人体免疫系统，包括CD4+T 淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞，主要表现为CD4+T淋巴细胞数量不断减少，导致免疫功能缺陷。
    机体感染HIV 后会引起一系列病理-生理及微环境的改变，可能使口腔上皮组织的通透性增大，口腔局部的免疫防御因素也发生改变，唾液中的IgA 及褪黑素水平降低，易受白色念珠菌等微生物的感染。
    ②糖尿病：糖尿病是最常见的内分泌系统疾病之一，糖尿病患者是口腔念珠菌感染的易感人群。研究发现，糖尿病患者口腔真菌感染率（57.6%）显著高于健康对照人群（23.6%），且在所有真菌感染中义齿性口炎的患病率最高，这可能与作为糖尿病常见发病人群的老年群体为活动义齿使用的主要人群有关。
    糖尿病患者口腔真菌感染率高可能与糖尿病患者存在明显的血管内皮功能障碍、血清中免疫球蛋白及抗氧化酶水平相对较低，从而导致患者体内氧化与抗氧化水平失衡，免疫功能降低有关；另外，糖尿病患者唾液分泌功能受损、唾液pH 值及缓冲能力降低、唾液中葡萄糖浓度增加及机体保护屏障受损，为念珠菌在口腔黏膜上皮的繁殖和侵袭提供了有利条件。
    ③营养不良：近年来营养缺乏与口腔念珠菌感染相关研究报道相对较少。2016 年曾有报道在64 例缺铁症患者中，54 例伴发口腔念珠菌病，患病率高达85%。缺铁时，血清中以不饱和转铁蛋白（transferrin）为主的念珠菌增殖抑制因子减少,易导致念珠菌感染；此外，缺铁引起的营养不良性口角炎、舌炎等利于白色念珠菌的入侵；铁缺乏会导致多形核白细胞异常，细胞免疫功能受损，从而增加口腔黏膜易感性。其他营养如锌、镁、硒、叶酸和维生素A、维生素B6 和维生素B12 等缺乏，通常与其他全身和局部危险因子共同作用，导致口腔念珠菌病的发生。
    （2）长期使用广谱抗菌药物、激素及免疫抑制剂：长期使用广谱抗菌药物是导致口腔念珠菌感染的一项重要影响因素。李娟等研究发现在97 例口腔念珠菌病患者中超过80.41%的患者在发病前使用了2 种及以上抗生素，且多为广谱抗生素。
    长期应用广谱抗菌药物，一方面会影响患者蛋白代谢，干扰机体的免疫能力；另一方面，会使口腔局部环境发生变化，引起口腔菌群失调，为念珠菌的定植与大量繁殖提供了环境基础，使得念珠菌由共生状态转变为致病状态，进而损害口腔黏膜上皮细胞，发生念珠菌感染。
    激素（糖皮质激素类药物的简称）和免疫抑制剂作为某些自身免疫病及器官移植患者术后的常用药物，可以延缓病情进展，明显减轻患者的症状，改善患者的生命质量，但同时也会降低患者免疫力，使念珠菌更加容易定植。研究发现，接受系统性激素治疗其他口腔疾病的患者口腔念珠菌病患病率（43.33%）高于未使用激素治疗的患者（11.67%），免疫抑制剂使用组患者的口腔念珠菌病发生率（16.11%）显著高于未使用组（10.62%），揭示了全身糖皮质激素的应用及免疫抑制剂的使用会导致口腔念珠菌病风险增加。
    （3）宿主年龄和性别：白色念珠菌感染常以婴幼儿和老年群体为主，≤2 周岁和≥70 周岁发生白色念珠菌感染的比例较高，分别为38.14%和28.86%。婴幼儿口腔菌群平衡能力较差，尤其是冬春季节，患儿免疫能力较低；另外，1～3 个月新生婴儿体内能够抑制白色念珠菌生长的血清因子水平较低，故半岁前易罹患口腔念珠菌病。老年群体受多种因素影响，一方面，生理器官及各项功能退化，免疫功能减退，口腔黏膜厚度相对减少，导致口腔黏膜的通透性增加和免疫识别能力减弱，增加了念珠菌侵袭口腔黏膜的风险；另一方面，老年人牙齿缺失和义齿使用率上升增加了口腔黏膜损伤的风险。
    同时，机体衰老，唾液腺发生增龄性变化，唾液流速流量降低使口腔念珠菌在口腔上皮的黏附增强，唾液成分的改变导致口腔呈酸性环境，这些都增加了念珠菌致病风险。此外，老年人群易罹患口腔念珠菌病可能与老年群体是抗生素、激素、免疫抑制剂的主要使用群体及老年群体常伴有其他全身基础疾病（如糖尿病）有关。
    不同性别口腔念珠菌的发病率不同，马丽娜等研究发现，口腔念珠菌病发病的男女性别比为1：1.7，与Hu Lijun 等报道1：1.64 相似，但也有报道口腔白色念珠菌感染的男女性别比约为1:3，这可能与地域及个体差异有关。口腔念珠菌病在女性群体的易感性是否与女性激素水平和调节功能有关有待研究。
    3.总结与展望
    口腔是一个开放的系统，与外界相通的解剖特点以及适宜的温度、湿度和营养环境使其不断受到微生物的挑战。念珠菌的存在是口腔念珠菌病发生必不可少的因素，但易感的宿主以及某些能增加宿主易感性的因素对口腔念珠菌病的发生发展也具有重要影响作用。
    目前一些易感因素促进口腔念珠菌病发生发展的内在机制尚未得到深刻阐明，比如局部应用糖皮质激素、口腔黏膜下纤维性变等。因此，对于口腔医务工作者来说，一方面必须熟悉口腔念珠菌病的各种相关易感因素，另一方面应积极开展相关机制研究并监测不同易感因素对口腔念珠菌菌种变化的影响，从而在临床工作中更有效地预防和治疗口腔念珠菌病。