灼口综合征的神经调控疗法研究进展

    灼口综合征（burning mouth syndrome，BMS）是以口腔黏膜烧灼样疼痛为主要表现的一组综合征，缺乏明显的临床损害体征或特征性的组织病理学变化。该病在围经期或绝经后的女性中多见，患者常伴随口干、麻木、失眠、焦虑等症状。治疗BMS 的药物，包括抗惊厥药、抗抑郁药、α-硫辛酸等，但仅在不足50%的患者中有效且部分不良反应较大。
    BMS 患者病情常反复发作且迁延不愈，使其生活质量受到严重影响。因此，亟需探寻新的治疗方案。BMS 病因尚未完全阐明，近年来BMS 病因学研究由精神心理因素逐渐向神经病理因素转变过渡，有观点认为BMS 可能是一种神经病理性疼痛。神经病理性疼痛是指由躯体感觉神经系统损伤或病变引起的慢性疼痛，表现为自发性疼痛和疼痛敏感性增加。
    目前，神经调控疗法作为一种新型的治疗方法被广泛应用于神经病理性疼痛，在BMS 中亦有一些报道。本文拟对BMS 的神经调控疗法研究进展作一综述。
    1.神经调控疗法的种类及作用机制
    神经调控疗法利用物理或化学手段调控大脑特定区域的神经活动，以促进其功能恢复，包括脑电生物反馈疗法（electro-encephalographic biofeedback，EEG BF）、重复经颅磁刺激疗法（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、经颅直流电刺激疗法（transcranial direct current stimulation，tDCS）等。神经系统受到刺激时可发生功能和结构的改变，具有神经可塑性，该理论是应用神经调控疗法的生理基础。
    1.1 脑电生物反馈疗法
    EEG BF 是指借助生物反馈治疗仪实时监测患者的脑电波信号并将其转化成视觉和听觉形式反馈给患者，训练其有意识地去控制看似无意识的生理活动，诱导脑内神经重塑。正常脑电波按频率大致可分为α（8~ 12 Hz）、β（13~32 Hz）、θ（4~8 Hz）、δ（0~4 Hz）、SMR（12~15 Hz），它反映了皮层中神经元的电生理活动。脑电波异常活动模式与疼痛生理过程密切相关，以往研究报道了慢性疼痛患者可能存在α 波频率降低，β、θ 波频率升高的情况。
    EEG BF 的治疗原理是操作性条件反射，即初始状态下患者脑电波随机波动且偏离设定阈值，而在医生指引下，患者脑电波频率一旦高于阈值，患者就会收到来自生物反馈治疗仪的奖励性反馈（视觉、听觉等形式），之后通过不断重复练习和调整阈值，使患者脑电波活动趋于稳定、频率恢复正常，进而促进其脑内神经重塑和疼痛缓解。
    1.2 重复经颅磁刺激疗法
    经颅磁刺激疗法可追溯到1831 年法拉第发现的电磁感应效应，该疗法是通过电磁线圈向目标大脑区域施加磁场，诱导皮层下神经元去极化以产生感应电流从而调节脑内代谢和神经元电活动，最终达到改变皮质兴奋性的目的。
    rTMS 属于经颅磁刺激疗法的一种，可根据治疗目的选择不同频率的刺激，高频刺激（≥5 Hz）能够降低神经元放电阈值以增加大脑兴奋性；相反，低频刺激（≤1 Hz）升高放电阈值后会抑制皮质兴奋性。
    除了调节皮质兴奋性，rTMS 其他可能的镇痛机制包括：①调节脑内神经递质的释放：rTMS 激活内源性阿片肽系统，增强γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸、多巴胺释放浓度；②改善脑血流灌注：对初级运动皮质（primary motor cortex，M1）进行rTMS 治疗后，同侧前额叶脑血流量减少，而对侧运动前区脑血流量代偿性增加，且脑血流量与疼痛缓解线性相关；③改变突触可塑性：rTMS 通过长时程增强效应/长时程抑制效应诱导突触可塑性变化，这有助于rTMS 治疗的后续效应。
    1.3 经颅直流电刺激疗法
    tDCS 利用电极片向特定大脑区域释放微弱电流，诱导极性相关电活动变化以调节大脑活动，即阳极刺激神经细胞膜去极化以增强神经细胞兴奋性，而阴极刺激神经细胞膜超极化以抑制神经细胞兴奋性。tDCS 镇痛机制为直接中断丘脑和初级躯体感觉皮质的痛觉处理，或激活边缘系统及其与脑干下行抑制通路的连接。
    由于疼痛处理涉及复杂的大脑回路，tDCS 除对刺激部位产生局灶性影响外，还通过网络效应调控不同脑区的结构与功能连接，如M1 区阳极刺激会同时引起前额叶皮质、扣带回皮质、脑岛、丘脑和脑干等多个大脑区域兴奋性变化。而tDCS 对大脑兴奋性的调节效应在治疗结束后的一段时间内依然维持。
    研究发现重复治疗时间多于5 d，tDCS 诱导的大脑兴奋性可维持1 个月或更长时间。这种tDCS 后续效应机制与N-甲基-D-天门冬氨酸受体激活增加和GABA 抑制性神经元活性降低诱导突触可塑性有关，可阻断包括伤害感受在内所有的躯体感觉。
    2.神经调控疗法在神经病理性疼痛中的应用
    目前，已有大量研究报道神经调控疗法被应用于神经病理性疼痛的治疗。神经病理性疼痛包括三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、疼痛性多发性神经病、与多发性硬化症相关的疼痛、脊髓/ 脑损伤引起的疼痛、中风后疼痛等。Vuckovi c等对15名脊髓损伤后疼痛患者进行2 个月的生物反馈治疗后，患者α波频率显著升高且8 名患者疼痛减轻大于30%。疼痛对侧M1区高频刺激（rTMS）或阳极刺激（tDCS）分别作为神经病理性疼痛管理中A 级和B 级推荐。
    在一项rTMS 的多中心随机对照临床试验中，152 名神经病理性疼痛患者被随机分配至M1 区刺激、背外侧前额叶皮质区刺激或假刺激组并在22 周内接受15 次10 Hz 高频rTMS 治疗，结果表明M1 区高频刺激能有效减轻患者疼痛水平。Thibaut 等采用2 mA 阳极tDCS 刺激脊髓损伤后神经痛患者M1 区后，其疼痛水平与假刺激组相比显著降低。因此，神经调控疗法对神经病理性疼痛患者具有确切疗效，而BMS 发病机制在一定程度上与神经病理性疼痛有相似之处。
    3.灼口综合征的神经病理学发病机制
    在过去40 年中，随着神经生理学、心理物理学、神经影像学等领域的发展，越来越多证据表明周围及中枢神经系统改变参与了BMS 的发病。
    3.1 周围神经系统因素
    小神经纤维作为哺乳动物中最大的外周神经纤维，在热感觉、伤害感受和自主反应方面的功能具有高度保守性，众多研究发现其可能参与了BMS 患者周围神经系统的改变。组织活检已证实BMS 患者舌上皮内神经纤维密度降低，且纤维数量与病程呈负相关。可能的原因是在更年期、焦虑、应激等多重因素作用下，机体内分泌紊乱，使得具有神经保护活性的类固醇合成减少，导致小神经纤维发生退行性变。
    热定量感觉测试结果表明BMS 患者热感觉异常，提示其周围神经系统存在小神经纤维损伤。当神经纤维损伤后，分布于神经末梢和基底上皮层的分子，如瞬时受体电位香草酸亚型-1、神经生长因子、P2X3 等水平上调，影响周围神经系统伤害和疼痛感觉功能。因此，小神经纤维退行性变及其功能损伤可能是BMS 患者对疼痛耐受力下降的原因。然而，临床上约50%的BMS 患者接受舌神经阻滞后疼痛未缓解甚至出现疼痛加重的情况，这表明BMS 病因不仅限于外周神经改变。
    3.2 中枢神经系统因素
    不断涌现的新兴成像技术发现BMS 患者与疼痛感知相关的大脑重要结构与功能发生了一系列改变。功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究发现BMS 患者存在与慢性疼痛患者相似的大脑激活模式，对BMS 患者施加伤害性热刺激后大脑整体激活的体积较少，尤其是丘脑。基于体素的形态学测量观察到BMS 患者腹内侧前额叶皮质、左侧颞中回、丘脑灰质体积下降，且腹内侧前额叶皮质、左侧颞中回灰质体积变化与疼痛严重程度之间呈负相关。
    神经递质正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET-CT） 发现BMS 患者纹状体多巴胺系统功能减弱，而BMS 患者接受多巴胺激动剂治疗后灼痛症状缓解，证明多巴胺水平下降介导BMS 患者自上而下疼痛调节的缺陷。另外，据报道脑内源性多巴胺活性低的患者亦更容易合并精神障碍。
    总之，大脑活动和功能异常导致了BMS 患者痛觉抑制减弱和心理情绪障碍。鉴于不同水平的神经系统改变均可能参与BMS 发生发展，针对BMS 患者大脑活动干预的神经调控疗法可能具有一定的治疗潜力。
    4.神经调控疗法应用于灼口综合征的潜力
    4.1 脑电生物反馈疗法
    2011 年Kenchadze 等初次将EEG BF 应用于14 名BMS患者，发现与单独药物或心理治疗相比，EEG BF 在减轻BMS 患者疼痛及心理情绪障碍方面疗效更佳，其中8 名患者舌部疼痛感消失且灼热感明显缓解。因此，EEG BF 具有使BMS 患者获益的潜能。目前尚无对BMS 患者脑电波活动全面的研究，EEGBF 缓解BMS 疼痛的机制可能与慢性疼痛相似，即减少与疼痛相关的脑电波频率及增加与舒适相关的脑电波频率，但有待进一步研究。
    研究指出在慢性疼痛患者中无论目标脑电波频率是否发生变化，患者疼痛强度或频率都会改善。可能的原因是EEG BF 受非特异性因素，如电极片位置、患者信心、治疗疗程等影响。因此，需将假治疗作为对照组干预措施以排除非特异性因素的影响。
    4.2 重复经颅磁刺激疗法
    rTMS 在BMS 中的疗效已在多项临床试验中被证实。从治疗参数来看，不同研究者所选择的治疗参数存在较大的异质性，Umezaki 等以10 Hz 刺激BMS 患者背外侧前额叶皮质区，共进行10 次治疗；Lindholm 等以10 Hz 交替刺激BMS 患者初级运动皮质、初级感觉皮质、次级感觉皮质区，仅进行3 次治疗。从治疗结果来看，经rTMS 治疗后，BMS 患者疼痛症状在短期内、2 个月、4 个月随访中均得到了不同程度的缓解。
    Umezaki 等推测rTMS 缓解BMS 疼痛的部分原因可能是调节基底神经节多巴胺的释放。由于多巴胺活性下降与心理情绪障碍有关，因此，rTMS 也有希望同时用于改善BMS 中合并的心理情绪障碍。然而，目前rTMS 治疗BMS 的研究数量有限，需开展更多的相关研究以确定rTMS 用于BMS 的最佳治疗参数。
    4.3 经颅直流电刺激疗法
    目前尚缺乏tDCS 在BMS 中的应用研究，但基于前述BMS患者受伤害刺激后大脑（尤其丘脑）的激活体积下降，而fMRI显示经阳极tDCS 处理后健康受试者丘脑等区域激活会增加，故推测在选择合适治疗参数、确定目标脑区的情况下，tDCS 在BMS 中会显现出一定的疗效。
    5.展望
    由于神经病理学研究发现不同水平的神经系统改变均可能参与BMS 发生发展，因此，BMS 可被视为一种神经病理性疼痛。EEG BF、rTMS、tDCS 等神经调控疗法可为BMS 提供一种全新的治疗选择，这些手段可单独或作为辅助治疗应用于BMS 患者，有望缓解BMS 患者疼痛，调节心理情绪障碍，且具有良好的安全性。然而，目前尚难以确定哪一种神经调控疗法更为有效。
    EEG BF 的优势在于安全性高、价格低廉，但其疗效个体差异大，与患者参与度、配合度有关；rTMS 刺激深度及刺激精度均较高，但其价格高昂且不易携带；tDCS 方便携带、操作简单、价格低廉且有利于随机对照临床试验中盲法实施，但双极tDCS 聚焦性较差。此外，EEG BF 患者可自我调节、参与度高，但rTMS 和tDCS治疗过程患者主要为被动接受。
    总的来说，BMS 的神经调控疗法研究还处于起步阶段，建议未来研究应着重于：开展大样本量的随机对照临床研究以确定神经调控疗法用于BMS 的最佳治疗方案；应尽量将假治疗作为对照组干预措施以排除非特异性因素对研究结果的影响；现神经调控疗法的疗效多以患者报告为主，可结合多项神经成像技术（如fMRI、PET-CT 等）进一步探索BMS 的神经病理学发病机制，客观评价神经反馈疗法疗效。